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　　在全球范围内ღ★ღ，非酒精性脂肪肝占所有HCC病例的10%ღ★ღ，在中国NAFLD-HCC的发病率预计在2016年和2030年之间增加82%[1]ღ★ღ。与HCC相关病毒性肝炎（HBV或HCV）或酒精相关肝病相比ღ★ღ，NAFLD-HCC患者更有可能患有2型糖尿病（T2DM）和慢性血管疾病ღ★ღ。尽管NAFLD相关HCC的发病率低于活性病毒性肝炎相关HCCღ★ღ，但随着NAFLD的流行率的上升ღ★ღ，以及病毒性肝炎治疗的改善ღ★ღ，NAFLD导致的HCC的比例和发病率将越来越高搓捏凸与凹之缝隙ღ★ღ。

　　根据2018年发表的一项针对30万名NAFLD患者的研究报告称ღ★ღ，NAFLD患者的HCC发病率是无肝病的对照组患者的7倍[2]ღ★ღ。NAFLD-HCC的主要危险因素是肝硬化ღ★ღ。在非酒精性脂肪肝炎（NASH）肝硬化队列中ღ★ღ，每年HCC的发病率约为2%搓捏凸与凹之缝隙ღ★ღ。

　　NASH是一种多因素疾病ღ★ღ，有许多失调的通路导致损伤和纤维化ღ★ღ。由于80%的NAFLD患者没有NASH搓捏凸与凹之缝隙ღ★ღ，人们努力集中在定义那些区分炎症ღ★ღ、细胞损伤和纤维化患者和单纯脂肪变性患者的因素ღ★ღ。

　　“脂肪毒性”的概念ღ★ღ，即由于脂肪代谢失调而存在的肝细胞损伤ღ★ღ，仍然是揭示导致NASH的驱动因素的一个关键概念ღ★ღ。肝细胞中脂肪毒性相关损伤增强的细胞后果是内质网应激ღ★ღ、氧化应激ღ★ღ、炎症小体的激活和细胞死亡ღ★ღ。从HCC的角度来看凯发国际k8官网登录ღ★ღ，这些肝细胞损伤反应有助于恶性前事件ღ★ღ，包括氧化诱导的DNA损伤和主代谢基因（如FOXO1ღ★ღ、CIDEB和GPAM）的突变积累ღ★ღ。

　　为了在NASH环境下恢复肝细胞质量ღ★ღ，YAP-TAZღ★ღ、Notch和Hedgehog信号套路在肝细胞中被重新激活ღ★ღ，其后果可能包括细胞增殖ღ★ღ、炎症和癌症ღ★ღ。肝细胞增殖的进行性丧失和再生能力的降低是晚期NASH的标志ღ★ღ，这些失调的肝细胞也可以直接引发进一步的炎症和纤维化ღ★ღ。肝细胞失调和损伤导致炎症环境的改变ღ★ღ，从而生成慢性炎症ღ★ღ。

　　NASH的肝纤维化阶段是临床结果的关键决定因素ღ★ღ，因为它可能导致肝硬化和肝功能衰竭ღ★ღ，而纤维化也有助于促进癌症的环境ღ★ღ。血管生成在NASH和可能的NASH-HCC中也有作用ღ★ღ。早期的研究发现ღ★ღ，在人类和啮齿动物的新血管中ღ★ღ，CD34的表达都明显增加ღ★ღ。

　　免疫系统在NAFLD和HCC的背景下都起着关键作用ღ★ღ。炎症反应是NASH的特征ღ★ღ，并被认为是疾病进展为纤维化ღ★ღ、肝硬化或HCC的驱动力ღ★ღ。研究表明凯发国际k8官网登录ღ★ღ，先天和适应性免疫机制在NASH中起到促进肝脏炎症的重要作用ღ★ღ。驻留的枯否细胞以及白细胞的募集通过释放细胞因子ღ★ღ、趋化因子ღ★ღ、活性氧ღ★ღ，促进了NASH的炎症免疫反应ღ★ღ。同样ღ★ღ，CD4+ T辅助细胞亚群增加ღ★ღ。NASH的免疫系统破坏凯发国际k8官网登录ღ★ღ，最终导致NASH-HCCღ★ღ。

　　肠道微生物群是NASH患者中肝脏反应改变的一个重要决定因素ღ★ღ，部分原因是通过其对肝脏胆汁酸代谢的影响ღ★ღ，以及通过肠道源性信号逐渐渗漏的肠道上皮细胞的易位ღ★ღ。在NASH的所有疾病阶段ღ★ღ，肠-肝轴都是“激活”的ღ★ღ，肝损伤ღ★ღ、肝再生和肠道通透性增强之间的相互作用可以放大炎症或促纤维化ღ★ღ，扩大致癌途径ღ★ღ。由于这种通透性缺陷ღ★ღ，粘膜微生物群和肝脏之间的直接和间接相互作用开始启动ღ★ღ，影响肝脏代谢ღ★ღ，促进NASH和HCCღ★ღ。

　　通过疫苗接种及HBV患者的抗病毒治疗和HCV患者的直接抗病毒治疗ღ★ღ，在预防慢性肝病患者HCC发展方面取得了成功ღ★ღ。大量观察性ღ★ღ、回顾性ღ★ღ、基于人群的研究表明ღ★ღ，二甲双胍ღ★ღ、他汀类药物ღ★ღ、咖啡和阿司匹林在HCC预防中发挥了作用ღ★ღ。

　　此外ღ★ღ，对于NASH-HCCღ★ღ，AASLDღ★ღ、EASL和亚太工作组NAFLD实践指南推荐的预防策略包括将低热量或地中海饮食与中等强度的运动相结合ღ★ღ，以维持减肥ღ★ღ。同样地ღ★ღ，在一项大型跨国队列研究中ღ★ღ，体育活动已被证明与HCC风险的降低相关[3]凯发国际k8官网登录ღ★ღ。最后ღ★ღ，虽然目前没有直接证据表明减肥导致NAFLD相关HCC风险减少ღ★ღ，但观察性研究表明减肥能逆转脂肪变性和纤维化ღ★ღ，从而降低HCC风险ღ★ღ。

　　AASLD和EASL的临床实践指南建议ღ★ღ，对任何病因的肝硬化患者进行腹部超声半年HCC监测ღ★ღ，伴或不伴AFP评估ღ★ღ。这些建议得到了几项队列研究的支持ღ★ღ，研究表明ღ★ღ，监测与改善早期发现ღ★ღ、接受治疗和总生存率之间存在一致的关联ღ★ღ。然而ღ★ღ，只有两项研究专门研究了NAFLD肝硬化患者的潜在监测益处ღ★ღ。尽管HCC监测与早期HCC检测率增加相关（69.6%vs30.0%ღ★ღ；P = 0.001）[4]ღ★ღ，但在第二项研究中发现ღ★ღ，这与治疗性治疗的适用性无关（45.5%vs51.5%ღ★ღ；P=0.72）[5]ღ★ღ。这些数据强调了在这一人群中需要替代的成像方式ღ★ღ，如CT或MRI扫描ღ★ღ，以及基于血液的生物标志物策略ღ★ღ。

　　对于无肝硬化和无门脉高压的代偿性肝硬化患者ღ★ღ，推荐进行手术切除治疗ღ★ღ，而对于肝功能障碍严重到无法进行手术的患者ღ★ღ，肝移植是最佳的治疗方法ღ★ღ。

　　鉴于NAFLD患者发生代谢综合征共病的风险增加ღ★ღ，他们可能存在术中并发症增加和术后预后更差的风险ღ★ღ。肥胖症和T2DM都与癌症患者较差的生存率相关ღ★ღ，包括那些接受手术治疗的患者ღ★ღ。

　　即使根据临床实践指南进行了适当的手术选择ღ★ღ，大多数包括NASHHCC患者的研究报告ღ★ღ，与其他病因的患者相比ღ★ღ，高血压ღ★ღ、高脂血症和缺血性心脏病的患病率更高ღ★ღ；这些代谢功能障碍的特征与更高的术后发病率和并发症相关ღ★ღ。

　　分析美国网络的器官共享（UNOS）注册在2002年和2012年报道ღ★ღ，NAFLD患者移植后生存风险（HR 0.69,95% CI 0.63–0.77）比其他病因HCC较低（HR 0.76,95% CI 0.69–0.83）ღ★ღ，糖尿病和心血管疾病的患病率更高ღ★ღ。相比之下ღ★ღ，来自欧洲肝移植登记处的数据显示ღ★ღ，有和没有NAFLD的HCC患者在移植后生存或移植生存方面没有统计学差异ღ★ღ。

　　射频消融治疗ღ★ღ，是对于不符合手术治疗条件的患者的一种替代治疗选择ღ★ღ，特别是对于BCLC 0-A期且直径3-4cm的HCC结节患者ღ★ღ。经动脉放射栓塞（TARE）也在88.3%的中位直径为2.7cm的单一肿瘤患者中产生客观反应ღ★ღ。但这些研究缺乏基于病因的比较数据ღ★ღ，特别是对于NASH-HCC患者ღ★ღ。

　　经动脉化疗栓塞（TACE）是BCLC B期疾病患者的主要治疗方案ღ★ღ。但同样很少有研究比较NAFLD-HCC患者和其他病因的HCC患者在TACE或TARE术后的结果ღ★ღ。一项小的倾向评分匹配队列研究（n = 220）发现ღ★ღ，HCC合并NAFLD和非NAFLD患者之间的进展时间（13.0个月vs8.5个月ღ★ღ；P = 0.25）和总生存期（23.2个月vs28.0个月ღ★ღ；P = 0.48）没有差异[6]ღ★ღ。

　　在过去的10-15年里搓捏凸与凹之缝隙ღ★ღ，HCC的全身治疗选择大幅增长ღ★ღ。在2007年ღ★ღ，批准了索拉非尼作为HCC的第一个系统性治疗ღ★ღ，标志着HCC治疗的新时代的开始ღ★ღ，在接下来的十年里ღ★ღ，一些单药系统性治疗（仑伐替尼）和二线治疗（卡博替尼ღ★ღ、瑞格非尼和雷莫西尤单抗）获得批准ღ★ღ。接下来ღ★ღ，2020年阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的批准标志着由免疫疗法联合方案主导的第三个时代

　　大多数研究报告疗效数据的典型分层因素（ECOG状态凯发国际k8官网登录ღ★ღ、地区ღ★ღ、是否存在大血管侵犯ღ★ღ、AFP）以及其他临床因素ღ★ღ，包括病因ღ★ღ，通常报道为HBVღ★ღ，HCV和非病毒因素ღ★ღ。通过meta分析对比索拉非尼与安慰剂的随机试验的个体数据发现ღ★ღ，当暴露于活性药物时凯发国际k8官网登录ღ★ღ，HCV相关肝癌患者比其他病因有更大的益处[7]ღ★ღ。

　　那么免疫治疗对NASH相关的HCC是否与病毒相关的HCC一样有效？一项荟萃分析（三项随机对照试验ღ★ღ：IMbrave150ღ★ღ，Checkmate459和Keynote240）根据病因评估免疫治疗对总生存率的影响得出结论ღ★ღ，病毒相关HCC的反应优于非病毒相关HCC[8]ღ★ღ。

　　在评估卡博替尼加阿替利珠单抗疗效的COSMIC-312试验的亚组分析发表后ღ★ღ，一项随机对照试验的荟萃分析证实了疗效的差异（P = 0.01）[9]ღ★ღ。当纳入结合两种ICIs的HIMALAYA试验时ღ★ღ，这种差异仍然存在显著性ღ★ღ，但较小（P = 0.046）ღ★ღ。

　　因此ღ★ღ，研究结果表明ღ★ღ，免疫疗法在病毒相关的HCC中可能比在其他HCC病因中效果更好ღ★ღ。值得注意的是ღ★ღ，这些亚组的观察结果并不能得出统计结论ღ★ღ，也不能对其他相关的预后因素进行控制搓捏凸与凹之缝隙ღ★ღ。此外ღ★ღ，“非病毒性病因”的分类并不是针对NASH相关的肝病ღ★ღ，而是包括酒精相关的HCC以及特发性和其他代谢原因ღ★ღ。

　　综上所述ღ★ღ，尽管病因学在肝癌治疗中的最终作用需要开展专门的前瞻性研究来证实ღ★ღ，但临床指南不建议NASH-HCC与其他非病毒性病因的治疗方法分层ღ★ღ。在未来进行的临床试验中ღ★ღ，有必要明确哪些患者患有与NASH相关的HCC病因ღ★ღ，因为这是能够阐明免疫治疗对NASH-HCC患者生存的影响的唯一方法ღ★ღ。

　　用于治疗NASH-HCC的药物的不良反应概况是明确的ღ★ღ。所有靶向VEGF或VEGFR的药物都会不同程度地诱发高血压ღ★ღ，并伴有出血风险ღ★ღ。除了非特异性的不良反应ღ★ღ，小分子抑制剂有更广泛的不良反应ღ★ღ，包括胃肠道毒性（如厌食ღ★ღ、体重减轻和腹泻）以及手足皮肤反应ღ★ღ，这可能是一种剂量限制毒性ღ★ღ。ICIs耐受性良好ღ★ღ，其不良事件与免疫介导机制有关ღ★ღ，包括皮疹ღ★ღ、结肠炎和甲状腺功能减退ღ★ღ。这些不良反应通常可以通过支持性治疗来控制ღ★ღ，但有时ღ★ღ，它们可能严重到需要使用大剂量类固醇或其他药物进行免疫抑制ღ★ღ。

　　从NASH到HCC的进展受到多种因素的影响ღ★ღ，包括纤维化状态ღ★ღ、免疫微环境和微生物组ღ★ღ。数据表明ღ★ღ，生活方式措施对于预防NAFLD的进展至关重要ღ★ღ，对NASH肝硬化患者的监测与早期发现和提高生存率相关ღ★ღ。目前ღ★ღ，NASH-HCC的治疗与其他病因指南相同ღ★ღ；然而ღ★ღ，与NASH相关的共病ღ★ღ，如肥胖和2型糖尿病ღ★ღ，可能使手术和局部治疗的实施复杂化ღ★ღ。此外ღ★ღ，临床前和临床数据都表明ღ★ღ，不同的免疫微环境因素可能影响免疫治疗的应答率ღ★ღ，而免疫治疗现在是晚期HCC的标准护理ღ★ღ。因此需要在临床试验中专门描述NASH-HCC的病因ღ★ღ，以便在不久的将来实施更有效ღ★ღ、更个性化的治疗方法ღ★ღ。糖尿病ღ★ღ。K8·凯发(中国)天生赢家·一触即发ღ★ღ！凯发国际官网ღ★ღ，k8凯发(中国)天生赢家·一触即发凯发k8官方网站ღ★ღ，凯发k8(国际)官方网站ღ★ღ，凯发k8国际(中国)官方网站